负面记忆可以精准删除？北大研究团队利用基因编辑做到了！

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在发现他的前女友用先进的仪器删除了他大脑中两个人不愉快的记忆后，他决定把它们洗掉。

这是电影《美丽心灵的永恒阳光》的情节，这部电影获得了2005年奥斯卡最佳原创剧本奖。如今，删除记忆的技术已经从电影走向现实。

当地时间2020年3月18日，北京大学神经科学研究所研究员易茗和教授团队成员万友在《科学进展》在线版上发表了题为《CRISPR-sacas9投射系统的开发》的论文(crispr-sacas9投射系统的开发和鼠脑功能特异性基因编辑)。

据报道，基于crispr-cas9基因编辑技术，研究人员开发了一种crispr-sacas9系统，可以准确删除实验大鼠大脑中的特定记忆。

对特定的神经元亚群进行稳定的基因操作具有挑战性，这是研究人员的难题，也是本研究的出发点。

事实上，哺乳动物大脑中复杂的神经元网络是由具有不同遗传、形态和功能特征的神经元集合而成的。即使在同一个大脑区域，神经元的集合在解剖或功能上也是不一致的，并被分成不同的亚组，这是一种异质性。

这种异质性要求对特定的神经元集合进行基因编辑——此外，在特定的神经元亚型和回路中进行精确的基因操作对于确定神经元活动和行为之间的关系非常重要。

然而，在具有特定联系或功能特征的神经元亚群中，特别是在大鼠和非人灵长类动物中，不容易实现稳定的基因敲除或基因修饰。

crispr-cas9基因编辑技术为研究人员找到了一个突破口。

crispr-cas9基因编辑技术，一般来说，是“修饰”基因组中的错误基因座基因，从而恢复人类细胞的正常功能。这项技术通过一种名为cas9的特殊程序酶来发现、去除和替换dna的特定部分，cas9是生物科学领域的一个游戏规则改变者。

实际上，有人把crispr-cas9基因编辑技术形象地称为“基因魔术剪刀”，认为基因编辑就是用附有“导航器”的基因剪刀来修饰基因。

然而，病毒载体的有限容量是crispr-cas9在神经系统中应用的障碍。

实际上，最常用的病毒载体是腺相关病毒(aav)，它是一种单链线性dna缺陷型病毒。相比之下，来自金黄色葡萄球菌 (sacas9)的cas9直向同源物短1 kb以上，但编辑基因组的效率与spcas9相似

来自化脓性链球菌的高度通用的内切核酸酶 cas9(spcas9)受到aav递送载体(通常小于4.4-4.7kb)的容量和低效包装的限制。相反，来自金黄色葡萄球菌的 cas9同源物的sacas9递送载体的容量比spcas9小1kb以上，但是基因编辑的效率没有太大差异。

基于上述因素，研究小组提出了一种基于crispr-cas9技术，结合顺行/逆行aav载体和细胞标记技术的crispr-sacas9系统。

实验表明，该系统实现了大鼠脑中特定功能基因的投射和编辑。

具体来说，研究小组首先诱导老鼠对两个不同实验盒子的恐惧记忆，然后通过crispr-sacas9系统准确删除老鼠对一个盒子的记忆，同时老鼠对另一个盒子的记忆保持完整。

雷锋。(公开号码:雷锋。研究发现，具有组蛋白乙酰转移酶活性的转录辅激活因子对神经元兴奋性和记忆的形成至关重要，这种激活因子是内侧前额叶皮层特定神经元亚群中的cbp(creb结合蛋白)。

在此基础上，团队选择cbp作为目标基因，并进行基因敲除，证实了投射和功能特异性crispr-sacas9系统在揭示记忆的神经元和回路基础方面的意义，也表明crispr-sacas9系统具有高效性和特异性，可广泛应用于神经回路研究。

同时，上述过程也表明，该系统结合电生理、行为分析、facs和深度测序，可以为生理和病理条件下脑功能的准确基因组干扰提供重要参考。北京大学神经科学研究所认知神经科学实验室的研究员易茗说:

记忆编码和存储很重要，但遗忘负面记忆也很重要。如果消极记忆太顽固，有时会带来负担，甚至引发疾病。慢性疼痛、药物成瘾、慢性应激等疾病本质上是“病理性记忆”，患者在经历了疼痛和药物带来的感觉或压力后，难以抹去并长期存在。因此，该系统也可能为这类疾病的治疗提供新的思路。

雷锋得知，在这一突破之前，许多科学家已经对记忆的编辑和删除进行了研究。

在以前的研究中，研究者通常考虑以下几个方面:

从海马的研究开始，它位于丘脑和内侧颞叶之间，其主要功能是记忆处理和存储以及空信息处理。20世纪初，科学家们意识到海马体在一些记忆和学习中起着基础作用。

利用光遗传学技术:利用光控制方法，选择并打开生物体的特定细胞，旨在激活清醒哺乳动物的单个神经元。在研究大脑和记忆的背景下，这项技术是一种生物技术，它利用光来打开或关闭大脑中的神经元群；

以治疗抑郁症和其他疾病为目标:抑郁症患者对负性事件有记忆偏好，但对正性信息没有相应的记忆能力。因此，删除负面记忆将促进这类疾病的治疗。

事实上，已经有一些消除记忆的具体方法。例如， 2019年5月，美国波士顿大学的研究小组利用光遗传学技术刺激实验大鼠海马体的特定区域，以实现负面记忆的“消除”；同年7月，皇家墨尔本理工大学受光遗传学技术的启发，开发了一种新的类似大脑的芯片，它可以模仿大脑存储和删除信息的方式。

不难发现，无论删除记忆是否会引发新一轮的道德伦理讨论，从技术角度来看，这一领域仍有很大的发展。

那么，如果上述方法有一天进入应用阶段，你会选择删除某个内存吗？

参考文献:

advances.sciencemag.org/content/6/12/eaay6687

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